Медицинска генетика и геномика Тончева 2020г
Съдържание
I. ЧОВЕШКА ГЕНЕТИКА И ГЕНОМИКА… 15
1. Място на геномиката в персонализираната медицина – Драга Тончева is
2. Организация на ядрения и митохондриалния геном -Сена Карачанак 19
2.1. Структура и функция на гените 21
2.2. Експресия на генетичната информация чрез генетичния код и синтез на белтъци 22
2.2.1. Метаболизъм на мРНК 22
2.2.2. Регулация на генната активност 26
2.2.3. Епигеиетика 26
2.3. Устройство на митохондриален геном 29
3. Микроскопска и субмикроскопска структура и функция на хромозомите – Стоян Лалчев.31
3.1. Хромозомна морфология 31
3.2. Субмикроскопска организация и функция на хромозомите 33
3.3. Нормален кариотип на човека 37
3.4. Хромозомен хетероморфизъм 38
II. ЕТИОЛОГИЯ НА ГЕНЕТИЧНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ .42
4. Етиология на генетичните болести 42
4.1. Моногенни дефекти – Драгомира Николова 42
4.1.1. Мутагенеза 43
4.1.2. Механизми за поправка на ДНК нарушения 43
4.1.2.1. Директно възстановяване 43
4.1.2.2. Възстановяване чрез изрязване 44
4.1.2.3. Поправка на едноверижни скъсвания (SSBR, single strand breakage repair) 46
4.1.2.4. Поправка на двуверижни скъсвания (DSBR, double strand breakage repair) 47
4.1.2.5. Транслезийна синтеза 48
4.1.3. Герминативни и соматични мутации 49
4.1.4. Гонаден и соматичен мозаицизъм 50
4.1.5. Определение и класификация на гениите мутации в човешкия геном 50
4.1.6. Фенотипна експресия на мутациите 55
4.1.6.1. Мутации със загуба на функция (LOF, Loss-of-function) 55
4.1.6.2. Мутации с придобиване на функция (GOF, Gain-of-function) • 55
4.1.6.3. Доминантно-негативни мутации (антиморфни мутации) 55
4.2. Хромозомни мутации – Вера Дамянова 56
4.2.1. Бройни хромозомни аберации 56
4.2.2. Структурни хромозомни аберации 57
4.2.3. Маркерни хромозоми J…..63
III. ДИАГНОСТИКА НА ГЕНЕТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 64
5. Методи за диагностика на генетични болести и наследствени предразположения .64
5.1. Молекулярно-генетични методи – Драгомира Николова 64
5.1.1. Полимеразна верижна реакция (PCR) 64
5.1.2. Алел специфична полимеразна верижна реакция 64
5.1.3. Количествена флуоресцентна полимеразна верижна реакция (QF- PCR) 64
5.1.4. PCR в реално време (Real time PCR) 64
5.1.5. RFLP анализ на полиморфизми по дължината на рестрикционните фрагменти 64
5.1.6. Алел специфични олигонуклеотиди (ASO) 64
5.1.8. Мултиплексна лигазно зависима амплификация на проби (MLPA) 64
5.1.9. Новогенерационно секвениране (NGS) 64
5.1.10. FISH (флуоресцентна ин ситу хибридизация) 64
5.2. Методи за диагност ика на хромозомни аберации -Марта Михайлова 75
5.2.1. Молекулно кариотипиране (aCGH) 75
5.2.2. Цитогенетични методи 77
IV. ТИПОВЕ УНАСЛЕДЯВАНЕ ПРИ МОНОГЕННИ БОЛЕСТИ – Стоян Лалчев 82
6. Менделов тип на унаследяване и генетичен риск 82
6.1. Автозомно-доминанген тип на унаследяване 82
6.2. Автозомно- рецесивен тии на унаследяване 86
6.3. Полово-свързан тип на унаследяване 89
6.3.1. Х-рецесивен тип на унаследяване 89
6.3.2. Х-доминантен тип на унаследяване… 92
6.3.3. У-евързан тип (холандрично) унаследяване 93
7. Полово-ограничен и полово-зависим тип на унаследяване 93
V. КЛИНИЧНА ГЕНЕТИКА – МОНОГЕННИ И ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ 94
8. Генетични хемолитични анемии – Рада Станева 94
8.1. Таласемии 97
8.1.1. р -таласемия 97
8.1.2. Състояния подобни на Р-таласемия 102
8.1.3. а-таласемия 103
8.2. Анормални хемоглобини 105
8.2.1 HbS-нарушения 105
8.3. Анемии, дължащи се на мембранни дефекти 109
8.3.1 Наследствена сфероцитоза 109
8.4. Анемии дължащи се на ензимни дефекти 111
8.4.1 Дефицит на пируват-киназа 111
8.4.2 Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа 112
9. Вродени метаболитни болести – Олга Антонова 115
9.1. Болести с нарушения на аминокиселинния метаболизъм 117
9.1.1. Аминоацидопатии 117
9.1.2. Органични ацидопатии 122
9.1.3. Дефекти на урейния цикъл 122
9.2. Болести с нарушения на въглехидратния метаболизъм 123
9.2.1. Галактоземия 123
9.2.2. Нарушен метаболизъм на фруктоза. 126
9.2.3. Болести на натрупването на гликоген 127
9.3. Болести с нарушения в обмяната на липопротеините 129
9.3.1. Фамилна хиперхолестеролемия (ФХ) 129
9.4. Болести на лизозомите – Олга Антонова, Радка Тинчева 133
9.4.1. Мукополизахаридози 134
9.4.2. бфинголииидози 135
9.4.3. Муколипидози 138
10. Наследствени болести На Съединителната ТЪКан И КОСТНата СИСТема – Виктория Спасова ¡39
10.1. Болест на чупливите кости (Osteogenesis imperfecta) 140
10.2. Синдром на Marfan 143
10.3. Синдром на Ehlers-Danlos 145
И. Вродени имунодефицитни болести – Драеом ¿¡¡Kl Николови ]4~
11.1 Комбинирани имунодефицнти, засяищи клетъчния и хуморалния имунитет ¡49
11.1.1. Тежък комбиниран имунен дефицит (ТК11Д, SC.ID) 149
11.1.2 Аденозин деаминазен дефицит (АДД. ADD) 150
11.1.3 Синдром на Омен 152
11.1.4 Комбинирани имунодефицити (КПД) Синдром на „юдите Т лимфоцити“ (BLS) 153
11.2. Комбинирани синдромни и му нодефицити 154
11.2.1. Синдром на Уискот-Олдрич (WAS) 154
11.3. Предимно антителни дефицити 156
11.3.1. Х-свързана агамаглобулинемия (XLA) 156
11.3.2. Общ вариабилен имунен дефицит (ОВИД, CVID) 158
11.4. Болести на нарушена имунна регулация 159
11.4.1 .Синдром на Шедиак-Хигаши (CHS) 159
11.5. Вродени дефекти на фагоцитния брой, функция или и двете 160
11.5.1. Хронична грануломатозна болест (CGD) 162
11.6 Дефекти на вродения имунитет 164
11.7 Автовъзпалителни заболявалия 164
11.8 Дефекти на комплемента 164
11.8.1. Наследствен ангиоедем (НАЕ) 165
11.9. Фенокопия на първични имунодефицити 166
12. Невромускулни заболявания – Гада Станева 16Я
12. 1 Спинална мускулна атрофия (СМА) 169
12.2 Наследствени моторно-сензорни невропатии (HMSN). Болест на Charcol-Marie-Tooth(CMT)… 173
12.2.1. СМТ1- демиелинизиращи невропатии 175
12.2.2. СМТ 2- невропатии с аксонално увреждане 177
12.3 Вродени миастенни синдроми (ВМС) 178
12.4. Мускулни дистрофии (МД) 180
12.4.1 Дистрофинопатии 180
12.4.2 Мускулна дистрофия тип пояс- крайник (LGMD) 185
12.4.3 Мускулна дистрофия Emery-Dreifuss (EDMD) 190
12.4.4. Фацио-скапуло-хумерална мускулна дистрофия (FSHD) 191
13. Моногенни болести С белодробни прояви – Гада Станева 195
13.1 Муковисцидоза (MB) 195
13.2 Алфа-1-антитрипсинов дефицит (ААТД) 200
14. Наследствена глухота – Раба Станева 203
14.1 Несиндромна глухота 203
14.1.1 Автозомно-рецесивна несиндромна глухота (АРНГ) 204
14.1.2 Автозомно-доминантна несиндромна глухота (АДНГ) 205
14.1.3 Х-свързана несиндромна глухота (ХНГ) 205
14.1.4 Митохондриално обусловена несиндромна глухота (МНГ) 06
14.2 Синдромиа глухота |….207
15. Моногенни КОЖНИ болести – Рада Станева 10
15.1. Епидермодизис булоза 210
15.2 Ихтиоза 213
15.2.1. Ихтиозис вулгарис 213
15.2.2 X- свързана ихтиоза 214
X 7 .■ BpiojcHu AP-nxi ио ,а 215
16. , ’ I.ill ноч. Л 1,ГьЯ • „L ШИИ С НаруШСНИЯ В хемостазата – ¡’ада Станева 21?
17. Моногенни очни болести – Олга Антонова 224
17.1 Слепота и намалено зрение 224
17.1.1. Пигментен ретииит (ПР) 224
17.1.2. Ретинобластом 226
17.1.3. Оптична атрофия на Лебер (Leber Hereditery Optic Neuropathy – LHON) ;…. 226
17.2. Вродени нарушения на цветното зрение. 226
П.З.Катаракта 228
17.4. Аниридия 229
18. Моногенни бъбречни заболявания – Олга Антонова 232
18.1. Автозомно-доминантна бъбречна поликистоза (АДБПК) 232
18.2. Автозомно-рецесивна бъбречна поликистоза (АРБПК) 235
19. Моногенни болести С дефекти В репарацията – Михаил Ганев 237
19.1. Атаксия-телеангиектазия (синдром на Louis-Bar) 237
19.2. Ксеродерма пигментозум 240
19.3. Анемия на Fanconi 243
19.4. Синдром на Bloom 248
20. Моногенни ендокринни заболявания – Михаил Ганев 252
20.1. Вродена надбъбречна хиперплазия (ВНХ) 252
20.1.1. 21 -хидроксилазен дефицит 252
20.1.2. По-редки форми на ВНХ 257
20.2. Хипофизарен нанизъм 260
20.2.1. ХН в рамките на синдроми с вродени аномалии 261
20.2.2. ХН при комбиниран ДРХ (засягане на поне 2 хипофизарни хормона) 261
20.2.3. ХН при засягане на ефекторния път на РХ 262
2.0.3. Вроден хипотиреоидизъм 268
21. Наследствени заболявания при динамични мутации – Драгомира Николова 276
21.1. Болест на Хънтингтън (HD или Хорея на Хънтингтън). 276
21.2. Миотонична дистрофия 279
21.3. Синдром на чуплива X хромозома 282
22. Митохондриални болести – Вера Дамянова 285
22.1. Обща характеристика на митохондриалните болести 285
22.2. Оптична невропатия тип Лебер (LHON) 289
22.3. Синдром на MERRF 290
22.4. Синдром на MELAS 291
22.5. Синдром на NARP 292
22.6. Синдром на Leigh 292
22.7. Синдром на Kearns-Sayre 294
23. Прионови болести – Драга Тончева ..296
23.1. Определение 296
23.2. Молекулна патогенеза 296
23.3. Генетични фактори, асоциирани с прионови болести 298
23.4. Клиника на прионовите болести 300
23.5. Лечение на прионовите болести 302
24. Хромбзомни болеСТИ – Марта Михайлова JO i
24.1. Обща характеристика и диагностика 303
24.2. Хромозомни болести, дължащи се на мутации в половите хромозоми 305
24.2.1 Синдром на Клайнфелтер (Klinefelter) 305
24.2.2. Синдром на Фракаро (Fraccaro) 308
24.2.3 Полизомия Y (47.XYY) 309
24.2.4 Монозомия X (Синдром на Търнър) ЗЮ
24.2.5 Тризомия X (Синдром на „свръхжена“) 312
24.3, Хромозомни болести, свързани с аберации на автозомите 313
24.3.1. Хромозомни болести, свързани с бройни аберации на автозомите 313
24.3.2. Хромозомни болести свързани със структурни аберации на автозомите 324
25. Микроделеционни И микродупликационни синдроми – Савана Хаджидскопа 330
25.1. Синдром на Прадер-Вили 330
25.2. Синдром на Angelman (синдром на щастливата кукла) 336
26.3. 22ql 1.2 делеционен синдром (синдром на ДиДжорджи, DiGeorge) 340
25.4. Синдром на Williams-Beuren 344
25.5. Синдром на Smith-Magenis 347
25.6. Синдром на Милър-Дикър (Miller-Dieker syndrome) 351
25.7. Други по-редки микроделеционни/микродупликационни синдроми синдроми 354
VI. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ КЪМ МУЛТИФАКТОРНИ ЗАБОЛЯВА-НИЯ -357
26. Обща характеристика – Вера Дамянова З..:…..: 357
26.1. Генетичен риск 359
26.2. Проучване етиологичната роля на генетични фактори 361
26.2.1. Фамилни проучвания .362
26.2.2. Близначни проучвания 362
26.2.3. Адопгивни изследвания 363
27. Генетична предразположеност към някои от най-честите мултифакторни заболявания 364
27.1 Болест на Алцхаймер – Марта Михайлова, Драга Тончева 364
27.2 Диабет – Марта Михайлова 370
27.2.1. Обща характеристика 370
27.2.2. Захарен диабет тип 1 373
27.2.3. Захарен диабет тип II 376
27.2.4. Гестационен диабет 378
27.2.6. Генетични дефекти свързани е действието на инсулина 379
27.2.7. Други причини за разви тие на диабет 380
27.3. Нутригеномни аспекти на затлъстяване – Марта Михайлова 381
27.3.1. Моногенни форми на затлъстяване 383
27.3.2. Синдромно затлъстяване 386
28.3.3. Полигенно затлъстяване 387
28. Генетика на раКОВИТе ЗабОЛЯВанИЯ – Драга Тончева ¡90
28.1. Обща клетъчна и молекулна характеристика на ракови синдроми.
Характеристики на раковите клетки 390
28.2, Водещи “driver” мутации 392
28.2.1. Активирани онкогени 392
28.2.2. Инактивирани тумор-супресорни гени (ТСГ) j- 398
28.1.2. Други механизми, извън мутации в ракови гени, които променят генната активност | 404
28.4. Наследствени ракови синдроми 1 405
28.5. Синдроми с генетична предразположеност към колоректален карцином (CRC) 408
28.5.1. Наследствени полипозни колоректални карциноми 408
28.5.2. Наследствени неполипозни колоректални карциноми (HNPCC) 411
28.6. Синдроми с генетична предразположеност към рак на млечната жлеза и яйчника 414
28.6.1. Наследствен рак на млечната жлеза и яйчника 414
28.6.2. Li-Fraumeni синдром л 4/7
28.6.3. Cowden синдром 417
28.7. Фамилен меланом 418
28.8. Множествена ендокринна неоплазия (MEN) 419
28.9. Ретинобластом -421
29. Дисморфояогия в неонаталния период – Радка ‘Гинчева 423
29.1. Синдром на Cornelia de Lange 425
29.2. Синдром на Zellweger 425
29.3. Синдром на Goldenhar 427
29.4. Синдроми с краниостеноза 427
29.4.1. Синдром на Crouzon 427
29.4.2. Синдром на Apert (акроцефалосиндактилия синдром) 428
30. Генетика на разстройствата от аутистичния спектър – Марта Михайлова 430
30.1. Моногенни синдроми асоциирани с ASD 434
30.1.1. Синдром на чупливата X хромозома (FXS) 434
30.1.2. Туберозна склероза (TS) 434
30.1.3. Синдром на Рет 435
30.2. Други болести асоциирани с ASD 435
VII. РЕПРОДУКТИВНА ГЕНЕТИКА – Савина Хаджидекова, Георги Стаменов 441
31. Репродуктивна генетика 441
32. Генетични причини за инфертилитет 441
32.1. Мъжки инфертилитет 443
32.2. Женски инфертилите
„Медицинска генетика и геномика“ е високоспециализиран и авторитетен учебник, предназначен за студенти по медицина, генетици, аспиранти и всички, които се интересуват от изучаването на генетиката в контекста на медицината и геномиката. Авторите на учебника са известни специалисти в областта на медицинската генетика, което утвърждава неговата авторитетност и актуалност в съответната област.
Учебникът започва с основните понятия и принципи на генетиката и геномиката. В този раздел се предоставят необходимите фундаментални знания за структурата и функциите на гените, молекуларните основи на наследствеността, както и методите, използвани в медицинската генетика. Този старт е от съществено значение за читателите, особено за тези, които започват да се запознават с темата.
След това, учебникът обхваща различни аспекти на човешката генетика, включително генетичните основи на различни заболявания. От моногенни наследствени болести до многогенни и комплексни състояния, авторите предоставят изчерпателна информация за разнообразните аспекти на генетичните заболявания и тяхната роля в практиката на медицината.
Един от ключовите елементи в учебника е обръщението към геномиката – съвременната наука, изследваща генома като цяло. Геномиката включва анализа на геномите на индивидите, което позволява по-широк подход към разбирането на наследствената информация. Учебникът разглежда ролите на геномиката в предсказването, предпазването и лечението на различни заболявания, включително рак, генетични нарушения и редки болести.
В разделите, свързани с медицинската приложимост на генетичните познания, учебникът анализира възможностите и предизвикателствата пред персонализираната медицина. Подробно се разглежда ролята на генетичните тестове и тяхната приложимост в клиничната практика, като се подчертава етичната страна на тези изследвания.
Важен аспект на учебника е възприемането на социалните и етичните въпроси, свързани с медицинската генетика и геномика. Теми като генетичното консултиране, генетичното тестване, генетичната терапия и други се обсъждат с внимание към етическите дилеми, пред които са изправени професионалистите в областта.
Интерактивни елементи, като клинични случаи, въпроси за обсъждане и актуални изследвания, включени в учебника, го правят не само научен, но и увлекателен източник на информация.
„Медицинска генетика и геномика“ е изключително ценен учебник, който предоставя читателям всичко необходимо за усвояване на основните принципи и актуалните тенденции в медицинската генетика и геномика. Той не само подготвя бъдещите медицински специалисти, но и служи като референтен източник за професионалисти, работещи в областта на генетиката и геномиката.
